清華大學(xué)邢新會教授團(tuán)隊設(shè)計“一石二鳥”潰瘍性結(jié)腸炎口服靶向納米療法

　　清華新聞網(wǎng)8月8日電 潰瘍性結(jié)腸炎(Ulcerative colitis, UC)是一種病因復(fù)雜的慢性非特異性腸道炎性疾病。該疾病治愈困難、復(fù)發(fā)率高且具有較高的癌變風(fēng)險，嚴(yán)重危及人類健康，同時也給臨床治療帶來巨大挑戰(zhàn)?，F(xiàn)階段臨床尚無針對UC的特效治療藥物，而長期、頻繁地使用傳統(tǒng)的抗炎與免疫抑制劑來應(yīng)對UC病癥，則顯著提升了機(jī)會性感染、惡性腫瘤、自身免疫和肝毒性等嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)病風(fēng)險。因此，設(shè)計并研制新的UC治療藥物以及治療策略具備重大的應(yīng)用前景與社會價值。

　　近日，清華大學(xué)深圳國際研究生院邢新會教授團(tuán)隊重點(diǎn)探索UC特異性口服靶向納米治療方法，設(shè)計了一種核殼結(jié)構(gòu)的納米藥物OPNs@LMWH。這種納米藥物表現(xiàn)出了優(yōu)異的靶向作用和治療效果，通過定位結(jié)腸炎癥部位和調(diào)控氧化還原穩(wěn)態(tài)，可達(dá)到“一石二鳥”的UC治療設(shè)計目的。

　　研究團(tuán)隊針對炎癥細(xì)胞在UC病變部位的運(yùn)輸和浸潤現(xiàn)象，提出了一種基于整合素αM靶向和活性氧(Reactive oxygen species, ROS)清除的設(shè)計思路。團(tuán)隊首先合成了一種基于苯硼酸酯和ε-聚賴氨酸偶聯(lián)形成的氧化敏感型高分子材料OsEPL，并將OsEPL通過納米沉淀法制備成納米粒子OPNs。該設(shè)計有效保證了產(chǎn)物OsEPL的結(jié)構(gòu)明確性以及ROS清除活性。隨后團(tuán)隊采用逐層自組裝技術(shù)將低分子量肝素(Low molecular weight heparin, LMWH)結(jié)合至OPNs表面形成核殼結(jié)構(gòu)納米粒子OPNs@LMWH，借助肝素-整合素αM相互作用機(jī)制實現(xiàn)了對炎性細(xì)胞遷移和浸潤的靶向(圖1)。

　　基于流式細(xì)胞術(shù)、免疫熒光染色以及小動物活體成像等手段獲得的體內(nèi)外實驗結(jié)果表明，OPNs@LMWH具有更突出的免疫細(xì)胞攝取效率以及在結(jié)腸炎小鼠結(jié)腸中更長的滯留時間。其在結(jié)腸炎癥病灶中的富集效率對比OPNs實現(xiàn)了2倍提升，且在健康結(jié)腸組織部位無長時間滯留。此外，研究團(tuán)隊還發(fā)現(xiàn)OPNs@LMWH能夠更深入地進(jìn)入到炎性細(xì)胞浸潤嚴(yán)重的腸粘膜下層，證明其與炎性細(xì)胞遷移、積聚和浸潤間的密切關(guān)系(圖2)。

　　研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)OPNs@LMWH可顯著降低巨噬細(xì)胞的胞內(nèi)ROS水平和促炎細(xì)胞因子分泌水平，在緩解結(jié)腸炎方面表現(xiàn)出卓越的治療效果。經(jīng)口給予UC小鼠模型OPNs@LMWH治療后，結(jié)腸炎小鼠的外周血和結(jié)腸固有層中促炎細(xì)胞因子的水平顯著降低，結(jié)腸粘膜下層氧化應(yīng)激水平下降，JAK-STAT3信號通路的激活也得到了明顯抑制(圖3)。

　　該研究為UC治療研究提供了新思路，證明了結(jié)合肝素-整合素αM互作以及氧化還原穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)的“一石二鳥”策略的可觀應(yīng)用前景。

　　7月15日，研究成果以“實現(xiàn)靶向腸道整合素并調(diào)節(jié)氧化還原穩(wěn)態(tài)的用于治療UC的‘一石二鳥’口服納米療法”(“Two-Birds-One-Stone” Oral Nanotherapeutic Designed to Target Intestinal Integrins and Regulate Redox Homeostasis for UC Treatment)為題發(fā)表在《科學(xué)·進(jìn)展》(Science Advances)期刊上。

　　邢新會，清華大學(xué)化工系助理研究員王怡和清華大學(xué)深圳國際研究生院副教授張燦陽為該論文的共同通訊作者，清華大學(xué)化工系2022級博士生黃龍為論文第一作者。該研究得到科技部重點(diǎn)研發(fā)計劃、深圳市醫(yī)學(xué)研究專項資金和國家自然科學(xué)基金委項目的大力支持。